Mitte des 5. Jh. besetzten die Hephthaliten – turkmongolische / indoeuropaische Stämme aus dem nördlichen China – das Gebiet zwischen den Flüssen Hi und Talas im Osten und dem Aralsee im Westen, überquerten den Syr Darja und entrissen den Sassaniden ihr gesamtes östliches Reich einschließlich der Provinz Chorasan. Im ersten Ansturm plünderten sie die sesshafte Bevölkerung, bekämpften den Buddhismus und vernichteten die gräko-buddhistische Kultur. Ihre Hauptstadt Paikend (heute ein Ruinenfeld) lag südwestlich von Buchara und war als die Kupferstadt oder auch die Stadt der Kaufleute bekannt. Nur wenige Zeugnisse z.B. Ruinen von Warachscha im Nordwesten von Buchara, der ehemaligen Residenz eines Hephthalitenkönigs im 5. oder 6. Jh. – geben Kunde ihres Schaffens, das einerseits ein Wiederaufleben der Tradition der Kuschankunst, andererseits aber auch einen starken Einfluss von Choresm erkennen lasst.
Zwar gelang es den Hephthaliten – sie sind auch als «Weiße Hunnen» oder «Iranische Hunnen» bekannt das Kuschanreich fast in seinem vollen Umfang wiederherzustellen, aber auch dieses Reich hatte keinen Bestand. Sowohl innere Kräfte – die sogdischen Grundbesitzer versuchten mit der Aristokratie der Kaufleute die Last der Hephthalitenherrschaft abzuschütteln – als auch die Bedrohung von außen – aus den nördlichen Steppen näherten sich die Türken – führten in den 60er-Jahren des 6.Jh. schließlich zum Zusammenbruch des Hephthalitenreichs.